科学研究发现,CAR-T细胞治疗可消灭多种实体瘤且无副作用

来源: 《细胞》 2019-03-28

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    近期,读者可能都注意到了,PD-(L)1抑制剂继续在癌症治疗领域高歌猛进,适用范围不断扩大,治疗效果也不停提升。但是,承载人们更大希望的CAR-T细胞疗法,在被批准了两个适应症后,却放慢了脚步。在面对很多实体瘤时,遇到了的阻碍。其中一个重要原因在于,人们很难在实体瘤细胞表面找到合适的靶点,引导CAR-T细胞发动攻击。


    最近,北卡罗来纳大学的Gianpietro Dotti教授带领的团队,终于成功地为CAR-T细胞找到了一个合适的攻击目标——B7-H3。装上B7-H3抗体的CAR-T细胞,能成功抑制人类胰腺导管腺癌、卵巢癌和成神经细胞瘤等实体瘤的生长。而且,当他们共激活这个新型CAR-T细胞的4-1BB后,发现能够明显降低其PD-1的水平,大大增强CAR-T细胞的抗肿瘤效果,在一组实验中,使肿瘤小鼠的存活率达到100%,而且没有发现可检测到的副作用。相关论文发表在著名学术期刊《癌症细胞》上。


    目前,两个获批的CAR-T细胞适应症,都是针对B细胞恶性肿瘤的。因为B细胞恶性肿瘤表面会特异性的高表达一种叫CD19的蛋白(抗原),使得人们能为CAR-T细胞装上针对CD19蛋白的制导系统(CD19抗体),对相关肿瘤发动精确打击[4]。但是这种优良的靶点在很多实体瘤中却很难寻找。


    一方面是实体瘤细胞表面的大多数抗原,在正常组织中也存在;另一方面,一个实体瘤内部会有多种类型的肿瘤细胞(异质性),这些细胞相互之间携带的抗原都有所不同,如果不能对一个实体瘤内的癌细胞进行饱和攻击,治疗很难成功。这些问题严重束缚了CAR-T前进的脚步。不过,好的靶点虽然难找,但科学家并没有停止搜寻。Dotti教授就一直在为CAR-T寻找攻击实体瘤的新靶点,拓展CAR-T疗法的适用范围。经过查阅文献,他的团队将目标锁定在一个叫B7-H3的蛋白身上。


    B7-H3又名CD276,也是一个在细胞表面表达的免疫检查点分子,能减少T细胞释放干扰素,并减弱自然杀伤细胞的细胞毒活性,起到免疫负调节的作用。B7-H3蛋白在正常人体组织,如前列腺、乳腺、胎盘、肝脏、结肠和淋巴器官中表达很少。但是,近期却发现其在很多恶性肿瘤中异常地高表达,且与多种癌症的不良预后相关,包括胰腺导管腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、肾透明细胞癌等。于是,研究人员试验了抑制肿瘤B7-H3的效果,发现B7-H3单抗在肿瘤小鼠中表现出了明显的抗肿瘤活性,随后,几个I期临床试验也显示其安全性良好。


    显然,B7-H3是一个很具潜力的CAR-T靶点。它是否能破解CAR-T治疗在实体瘤上的困局呢?Dotti团队通过实验给了我们答案。


    他们把目标瞄准了高表达B7-H3蛋白的癌症之王——胰腺导管腺癌(PDAC,90%的胰腺癌都是PDAC)。研究人员将B7-H3单抗安装在CAR-T细胞上,制成B7-H3.CAR-T细胞。他们先是在体外检测了这种新型的CAR-T细胞,对PDAC细胞系的作用。发现B7-H3.CAR-T细胞能够明显抑制该癌细胞的生长,证明其在体外是具有抗肿瘤活性的。随后,他们又在小鼠体内,试验了B7-H3.CAR-T细胞对肿瘤细胞的抑制效果。


    将PDAC细胞系移植到小鼠胰脏中,12天后,又将B7-H3.CAR-T细胞或对照细胞通过静脉注入小鼠体内。检测发现,在小鼠体内, B7-H3.CAR-T细胞能够明显抑制肿瘤细胞的生长。证明其在体内的抗癌效果也是没有问题的。接下来,就是真正的考验了,检测B7-H3.CAR-T细胞对实体瘤的效果。


    研究者将病人的PDAC组织移植到小鼠身上,构建实体瘤模型,一段时间后,用B7-H3.CAR-T细胞进行处理。检测发现B7-H3.CAR-T细胞能够显著减少肿瘤组织的体积,而对照组中靶向CD19的CAR-T细胞就没什么的效果了。这个实验证明,靶向B7-H3抗体的CAR-T细胞能成功压制PDAV。


    我们曾报道过,科学家给CAR-T细胞穿上PD-1抗体装甲,将两种免疫治疗方法结合,对实体瘤有奇效。Dotti团队借鉴了这个思路,对B7-H3.CAR T细胞进行了升级改造。不过他们选择的不是PD-(L)1抗体,而是一种激活型免疫检查点分子——4-1BB(CD137)。已有研究表明,激活4-1BB分子能提升T细胞的活性,提升肿瘤免疫治疗效率,目前4-1BB激活型抗体药物正在临床试验中。


    研究人员构建了共激活4-1BB的B7-H3.CAR -T细胞,然后注射肿瘤小鼠,发现抗肿瘤效果得到了极大提升。甚至在一组实验中,将肿瘤小鼠的存活率提高到了100%!有意思的是,研究人员还发现B7-H3.CAR –T细胞PD-1的表达量更低,对表达PD-(L)1阳性的肿瘤治疗效果更好。除了PDAC外,B7-H3还在很多其他肿瘤细胞中有高表达,这意味着B7-H3.CAR-T细胞也可能用来治疗这些肿瘤,如卵巢癌、成神经细胞瘤等。


    研究人员构建卵巢癌和成神经细胞瘤的小鼠模型中,试验了B7-H3.CAR -T细胞的治疗效果,不出意外,这两种肿瘤也被明显抑制了。这些研究表明,靶向B7-H3的CAR-T细胞,对多种实体瘤有明显的治疗效果,极具临床转化价值。


    不过, B7-H3.CAR-T细胞在进入临床前,须保证不会对人体有副作用,首要的一点就是保证其不会攻击人体的正常组织。研究人员通过在小鼠、人体细胞和组织中对B7-H3.CAR-T细胞进行检查,都没有发现明显的毒副作用,安全性得到了初步保证。论文作者表示,这些结果将鼓励他们推动B7-H3.CAR-T细胞的临床应用。(《细胞》子刊 文/低温艺术家)


    参考资料:


    [1] Newick K, Obrien S, Moon E, et al. CAR T Cell Therapy for Solid Tumors[J]. Annual Review of Medicine, 2017, 68(1): 139-152.

    [2] Du H, Hirabayashi K, Ahn S, et al. Antitumor Responses in the Absence of Toxicity in Solid Tumors by Targeting B7-H3 via Chimeric Antigen Receptor T Cells[J]. Cancer Cell, 2019, 35(2).

    [3] Smith T T, Stephan S B, Moffett H F, et al. In situ programming of leukaemia-specific T cells using synthetic DNA nanocarriers[J]. Nature Nanotechnology, 2017, 12(8): 813-820.


    [4] Brentjens R J, Davila M L, Riviere I, et al. CD19-targeted T cells rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia.[J]. Science Translational Medicine, 2013, 5(177).

    [5] Vigdorovich V, Ramagopal U A, Lazarmolnar E, et al. Structure and T cell inhibition properties of B7 family member, B7-H3.[J]. Structure, 2013, 21(5): 707-717.

    [6] Souweidane M M, Kramer K, Pandittaskar N, et al. Convection-enhanced delivery for diffuse intrinsic pontine glioma: a single-centre, dose-escalation, phase 1 trial[J]. Lancet Oncology, 2018, 19(8): 1040-1050.


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